IL-6 signaling accelerates iron overload by upregulating DMT1 in
endothelial cells to promote aortic dissection
2024年8月6日，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心外科主任 朱俊明教授團隊 在Int. J. Biol. Sci上發(fā)表題為“IL-6 signaling accelerates iron overload by upregulating DMT1 in endothelial cells to promote aortic dissection”的研究論文[1]。研究團隊通過單細胞RNA測序（scRNA-Seq）數(shù)據(jù)確定了人類主動脈夾層（HAECs）中特征性的鐵過載ECs，通過一系列交叉驗證實驗，發(fā)現(xiàn)激活的IL-6/JAK1/STAT3信號軸通過增加HIF-1α上調(diào)DMT1的表達，從而增加細胞內(nèi)鐵離子的積累和組織損傷，因此抑制IL-6信號和螯合急性升高的游離鐵離子可能是藥物研究中減少AD進展和器官損傷的可靠靶點。該研究結果為AD提供了新的治療見解。
作者介紹
首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心外七科主任 朱俊明教授 為通信作者。
文章概述圖
文章思維導圖
研究內(nèi)容
AD只能通過手術治愈，是臨床治療中的一個嚴重問題。因此，確定AD早期和急性期的藥物靶點至關重要。有報道顯示鐵與心血管疾病和圍手術期器官損害的關系，但在這些細胞和組織中精確調(diào)節(jié)鐵離子的研究仍然有限。
該研究首次通過scRNA-Seq數(shù)據(jù)確定了AD中特征性的鐵過載ECs，通過對鐵穩(wěn)態(tài)和差異表達基因的交叉分析，發(fā)現(xiàn)缺氧誘導因子-1α (HIF-1α)和二價金屬轉運蛋白1 (DMT1)是鐵離子失調(diào)的關鍵基因。隨后，通過進一步的交叉和驗證，IL-6R被確定為JAK-STAT激活的重要原因，這是一種經(jīng)典的鐵調(diào)節(jié)途徑。在體內(nèi)和體外，IL-6R高表達和IL-6水平升高均可促進JAK1-STAT3磷酸化，導致HIF-1α蛋白水平升高。高表達的HIF-1α可結合DMT1基因的5'-UTR序列，并通過轉錄促進DMT1的表達，從而增加鐵離子的積累和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ERS)。用去鐵胺和托珠單抗阻斷IL-6R和游離鐵離子可顯著延長AD小鼠的生存期，減少主動脈和器官損傷。AD患者圍手術期數(shù)據(jù)與其他患者比較后顯示，高游離鐵、IL-6和ERS水平是AD患者的特征，并與預后相關。綜上所述，激活的IL-6/JAK1/STAT3信號軸通過增加HIF-1α上調(diào)DMT1的表達，從而增加細胞內(nèi)鐵離子的積累和組織損傷，可能是AD的潛在治療靶點。
mIHC/mIF
本研究中涉及的mIHC實驗（論文中稱mIF）使用艾克發(fā)生物的AlphaXTSA®多靶點免疫組化染色試劑盒，方案Panel（CD31、FTH1、HIF-1α、DMT1、DAPI）直觀顯示了通路上關鍵基因及上皮標志物CD31在正常組和患者AD/AAD組的不同表達情況：與正常對照組相比，AD中FTH1、HIF-1α和DMT1的蛋白水平較高（圖3），而且在AAD中更高（圖4）。
圖3 mIHC顯示關鍵蛋白的表達情況
總結
該研究首次通過scRNA-Seq數(shù)據(jù)確定了AD中特征性的鐵過載ECs，采用mIHC等多種方法揭示一種調(diào)控機制：激活的IL-6/JAK1/STAT3信號軸通過增加HIF-1α上調(diào)DMT1的表達，從而增加細胞內(nèi)鐵離子的積累和組織損傷；并通過比較AD患者圍手術期數(shù)據(jù)與其他患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)高游離鐵、IL-6和ERS水平是AD患者的特征，且與預后相關。該研究了發(fā)現(xiàn)AD的非經(jīng)典鐵調(diào)控機制和臨床特征，對潛在靶點研究和藥物治療策略具有指導價值。
艾克發(fā)生物致力于為客戶提供mIHC一站式解決方案，并且聯(lián)合搭建了空間/原位轉錄組平臺，更好的為客戶提供全方位的檢測服務——AlphaXTSA®多靶點免疫組化染色試劑盒（點擊進入鏈接）以優(yōu)良的染色性能和超高的實驗效率完美助力研究進程！更有艾克發(fā)生物推出的AE系列服務加持（點擊進入鏈接），檢測方案包含34個高證據(jù)等級marker及完全定制型panel，納入免疫相關眾多關鍵代表性指標，更好地提示患者預后或指導治療。
全文獲取：
關注公眾號，后臺回復“心血管疾病”獲取文獻原文
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參考文獻：
[1]Xie Q, Wang J, Li R, et al. IL-6 signaling accelerates iron overload by upregulating DMT1 in endothelial cells to promote aortic dissection. Int J Biol Sci 2024; 20(11):4222-4237. doi:10.7150/ijbs.99511.
Tips
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